《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。
本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，袭击新建的人民政权，杀害无辜乡民，我西南解放大军动用十万兵力对川贵地区进行全面剿匪，土匪帮被大部围歼，郑幺妹潜逃，终被抓获。上报中央后得到毛主席的批示，予以宽大处理
该剧以一桩恶性案件为切入口，通过青年刑警常征（黄景瑜 饰）的视角，讲述出两代公安干警为维护一方安宁，扫除犯罪团伙，不畏艰险、前赴后继的英勇故事。在昌武（虚构地）这座小城，在危机重重的战斗第一线，刑侦大队副大队长常征因长期追查实力雄厚的赵啸声家族，而被卷入重重漩涡之中。
剧集聚焦1937-1945年国难时期，讲述北平的三个知识分子家庭的两代人，面对时代的大动荡和大变局，做出的选择和牺牲。有人选择守护中华文化，赓续文化血脉；有人选择投笔从戎，枪杆救国。他们允文允武，百折不挠，是理想主义者，更是现实行动派。他们竭力救亡图存，积极探寻国家出路，最终走向光明。
故事发生在1941年，日本帝国主义悍然发动侵略战争的第四个年头，同时也是中国老百姓最为苦难的年份。穷凶极恶的日寇对河北冀中根据地发动疯狂扫荡，抗日势力面临着覆灭的危机。在此期间，一支日本冲锋队假扮成八路军四处活动，追踪八路军主力，更成为杀伤力巨大的威胁之一。劣迹多多却有着一腔热血和胆识的敌工部派遣战斗英雄罗金宝（张子健 饰）在历次战斗中打下名气，却也因触犯军规屡遭指摘和处罚。在和山本率领的小分队正面冲突后，罗被委任带队对抗神风小分队，他由此和日寇、汉奸、伪军等敌对势力展开了连番血与火的较量…
