盖勒（艾米·波勒 Amy Poehler 饰），贝姬（帕克·波西 Parker Posey 饰）和朱迪（瑞秋·德拉彻 Rachel Dratch 饰）是三位相处多年的好友，表面上，她们感情要好情同手足，但在暗地里，每一个人都暗暗地较着劲，希望自己能够比其她两人过得好一点，希望能够得到其她两人羡慕的目光。为此，三人都做了不少的努力，但均以失败告终，每一个人都是五十步笑百步。 一次偶然中，老板给贝姬安排了一个任务，他希望贝姬能够代替他陪伴女儿前往南帕德岛度假。得知这一消息的盖勒和朱迪兴奋了起来，一个充满了惊喜和激情的假期在她们的眼前展现。然而，现实却并没有想象的乐观，她们并不知道，在水清沙白的小岛上，无数的麻烦正在静静守候。©豆瓣

《神秘匹兹堡》改编自美国普立策奖获奖作家麦克尔沙顿（Michael Chabon）88年发表的小说处女作，刚刚大学毕业的故事主人公是一位黑帮洗钱人的儿子（乔恩福斯特），同时也是一位双性恋者，他同时爱上了一位充满魅力的男子和西耶娜米勒扮演的女子。

影片由三个小段落组成，每一个小段落自成一章，之间有着微弱的联系。
段落一，讲述的是科雷、摩尔、拉里三个婴儿被装载一个旅行包内丢到了孤儿院的门口，一个修女看到了这个包裹，便上前查看。不了却被科雷用“插眼二指禅”戳了个人仰马翻。从此之后，这三个小朋友就在孤儿院里生活了下来。
段落二，讲述的是这三个人长到了40来岁，变成了三个臭皮匠。他们走到了社会上，在社会上闹出的各种各样的喜剧和笑话。
段落三，讲述的是三个臭皮匠自娱自乐的故事。只有他们三个人，互相插科打诨，制造喜剧。

男青年威尔（马特•兰特尔 Matt Lanter 饰）从一场诸多电影情节和明星串联而成的噩梦中惊醒，发现这天正是他梦中显示的世界末日——2008年8月29日。威尔不能确定与女友艾米（凡妮莎•米尼洛 Vanessa Minnillo 饰）的关系，后者愤而离去。为了弥补遗憾，已经25岁的威尔为自己举办甜蜜16岁的生日派对，这场疯狂派对变成了一场无尽恶搞电影的狂欢，所谓乐极生悲，狂欢中的人们突然发现城市已经陷入地动山摇陨石坠落的大灾难之中，混乱中威尔和艾米失散了，为了找回真爱，威尔偕同加尔文与女友、怀孕的朱妮踏上了前往博物馆解救艾米的旅程，一路上绿巨人、钢铁侠等英雄纷纷被灾难击溃，威尔一伙儿也连续击败欲望都市女郎、魔法奇缘王子等人，在这场无厘头电影中向博物馆前进。

约翰•布朗（马修•布罗德里克 Matthew Broderick 饰）是某机器人实验室的保安，他的梦想就是有朝一日成为一名真正的警察。某日，实验室的一项计划被人盗窃，德高望重的博士也遭杀害。约翰追踪凶手，结果却遭遇了严重的车祸，命悬一线。此前老博士正和女儿布兰达（Joely Fisher 饰）进行一项名为“加杰特程序”的研究，借此机会，布兰达将约翰改造成一个功能强大的半机器人。死而复生并更名为加杰特的约翰表面上与一般人类别无二致，而身体内却装有超过一万个精密机关，他因此实现梦想，成为协助警方抓捕罪犯的得力助手。
　　与此同时，罪恶的科学家克劳博士（鲁伯特•艾弗莱特 Rupert Everett 饰）利用布兰达父女的研究制造出机器人用于犯罪，并将罪行栽赃加杰特。为了维护正义、洗刷罪名，加杰特与克劳展开了一场警匪大战…

汤玛斯（汤玛斯·曼 Thomas Mann 饰）要过生日了，他在学校里的两个好友科斯塔（奥利弗·库珀 Oliver Cooper 饰）和JB（乔纳森·丹尼尔·布朗 Jonathan Daniel Brown 饰）打算为他筹办一场最疯狂的party，洗刷掉三人的屌丝身份。趁汤玛斯父母出去度周末，三人开始着手准备，他们向高中所有能接触到的同学发出了邀请，用假身份证买了酒，还搞来了摇头丸。入夜，原本担心无人前来的三人看着一波波人潮心花怒放，尤其是其中还有许多陌生美女，令三人更加荷尔蒙爆棚。人越来越多，派对也越来越疯狂，邻居投诉不断，无法阻止人们上楼和进父亲书房……汤玛斯感到越来越不安，但是科斯塔始终鼓动他享受疯狂，随着近两千人聚集，事态再也非三个少年能掌控…

一對生活極有品味的夫婦邀來三五好友，男主人戴夫打算大顯身手，為大家準備一場精緻的晚宴。隨著夜幕降臨，怪事開始發生。不速之客一個接著一個出現，一位電工自稱是安妮的朋友登門而來，可是隨後到來的安妮並不認識這位電工。還有一名自稱哲學教授的法國人也不請自來，浪漫的法國口音讓女客們為之傾倒，貝絲、安妮都莫名跟他上了床，怎料完事之後，法國口音不見了，這讓安妮頓感受騙。哲學教授反指安妮所屬的非營利組織「無國界瑜珈士」，戰亂之下的人民最不需要的就是瑜珈！當派對陷入暴力、離奇的性行為和荒謬的境地時，安妮在浴室發現了一具屍體，眾人開始懷疑他媽的烤箱裡到底是什麼肉……

尼克（梅尔·吉布森 Mel Gibson 饰）是芝加哥一间广告公司的小经理，是个典型的大男子主义者。对于新来的女人上司达西（海伦·亨特 Helen Hunt 饰），他更是满腹牢骚。达西要求尼克设计出女性用品的创意广告，令达西分外头痛，一不留神，尼克在自家浴室中触了电，这次事故让他获得了一个神奇的本领——读心术。
　　有了这个意外的收获，尼克现在就能轻而易举的知道身边女人们的心事。他渐渐的沉迷于此，并惊奇地发现原来达西一直都对自己有好感。于是，尼克决定将计就计，利用达西的心事好好捉弄她一番，他千方百计接近达西，讨她欢心，却不知自己正在堕入情网。自从得知女人的内心世界，这个大男人终于领悟到她们的美丽，和水火不容的女上司共赴爱海。

讲述戳爷扮演的凯莱布是南佛罗里达的一名高三学生，在他即将开始人生的新篇章时感染了艾滋病，与此同时，他也经历了一场新的爱情之旅。